近日，山东大学基础医学院初波教授团队联合苑辉卿团队，在Nature communications (中科院一区，IF=18.6)在线发表了题为“Structural insights into FSP1 catalysis andferroptosis inhibition”的研究成果。

FSP1（Ferroptosis suppressor protein 1，又名AIFM2）是近年来被鉴定的与铁死亡密切相关，且独立于GPX4这一经典路径的铁死亡抑制蛋白。FSP1可以通过还原COQ10和Vitamin K来消除脂质过氧化抑制铁死亡的发生。药理学角度靶向FSP1蛋白可以与GPX4抑制剂联用，增强肿瘤细胞对铁死亡的敏感性从而实现肿瘤抑制的效果。最新Nature的工作中进一步解析了新一代FSP1抑制剂icFSP1可以通过相分离的方式抑制FSP1活性，从而抑制肿瘤的发生发展。尽管目前对于FSP1调控细胞铁死亡的功能研究较多，但迄今为止FSP1如何还原COQ10的生化机制并不清晰。

该研究首次揭示了FSP1与FAD以及COQ结合的口袋位置，确定了FSP1通过利用其C端形成同源二聚体来发挥催化活性的功能，而且首次发现了FSP1的一个中间代谢产物6-OH-FAD不仅可以作为FSP1的活性辅助因子，还可以作为自由基捕获抗氧化剂直接消除脂质过氧化，该过程独立于COQ10还原途径而发挥作用。

图1. FSP1及其与CoQ1复合物的晶体结构示意图

山东大学基础医学院博士研究生吕云、助理研究员梁春惠，硕士研究生孙启超和微生物技术重点实验室朱敬博士为本论文共同第一作者，山东大学朱德裕副教授、初波教授、苑辉卿教授及荆楚理工学院王其海博士为共同通讯作者，山东大学为第一作者单位和通讯作者单位。

初波教授团队长期致力于代谢驱动肿瘤细胞铁死亡可塑性的研究，发现了一系列代谢通路通过铁死亡调控肿瘤发生发展的分子机制。相关成果发表在Nature Cell Biology(2019), Nature Communications(2019, 2023)，AdvancedScience (2023)和Cell Death& Differentiation(2021)等权威杂志上。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-41626-7