近日，教授课题组在线粒体动态平衡参与阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）的机制研究中取得新进展，相关成果以“Blockage ofGSK3β-mediated Drp1 phosphorylation provides neuroprotection in neuronal andmouse models of AD”为题发表在国际学术期刊《Neurobiology of Aging》（5-Year IF：5.127）上。该研究工作得到国家973计划、国家自然科学基金和山东大学自主创新重大培育项目等基金资助，由研究生闫靖等完成。

近年来，神经元内线粒体动态平衡紊乱参与AD病理生理过程获得相关研究人员的广泛关注。以往研究表明，线粒体过度分裂会影响神经元的突触形成及存活，是导致AD发病的重要因素。然而，AD中神经元线粒体过度分裂的机制研究较少，且特异性的保护线粒体动态平衡能否对AD起到治疗作用也不清楚。本研究结合分子细胞生物学及动物行为学的相关技术，在AD的细胞和小鼠模型研究中发现：AD中活性异常升高的糖原合成酶激酶3-β（GSK3β）可以磷酸化调控线粒体分裂的蛋白Drp1，导致神经元内线粒体过度分裂。研究表明GSK3β直接磷酸化Drp1第40位和44位的丝氨酸，导致Drp1 GTPase活性升高并聚集在线粒体上，从而加速线粒体的分裂。在体外培养的神经元中，线粒体过度分裂会导致其面对淀粉样蛋白Aβ的毒性时更容易发生凋亡。进一步的研究发现，采用特异性的Drp1肽段（TAT-Drp1-SpS）可以有效地阻止GSK3β对Drp1的磷酸化及线粒体过度分裂，提示可以通过TAT-Drp1-SpS特异性的阻断AD小鼠神经元中GSK3β活性升高诱导的线粒体过度分裂。随后我们将TAT-Drp1-SpS在AD小鼠中的海马脑区内连续给药14天，电镜观察发现海马脑区神经元中线粒体动态平衡得到明显的恢复，且生化实验发现淀粉样蛋白Aβ可溶性组分及沉积斑块显著下降。新奇物体认知及水迷宫测试等动物行为学实验证实，AD小鼠的学习记忆能力也得到了显著的改善。此项研究从分子水平揭示了AD神经元中线粒体过度分裂的机制，同时动物实验证实改善线粒体动态平衡可作为治疗AD的重要靶点。

在AD发病过程中，活性异常升高的GSK3β磷酸化Drp1第40和44位丝氨酸，导致Drp1活性升高，促进线粒体过度分裂，导致神经元面临Aβ毒性时更易于凋亡；利用多肽TAT-Drp1-SpS可以特异性阻止GSK3β诱导的Drp1磷酸化，从而恢复线粒体动态平衡，降低Aβ在脑内的沉积，最终改善AD小鼠的学习和记忆能力。