近日，教授课题组在阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）中TrkB受体胞内运输研究中取得新进展，相关成果以“Blocking GSK3β-dynamin1 interaction enhances BDNF-dependent TrkB endocytosis and the protective effects of BDNF in neuronal and mouse models of Alzheimer’s disease”为题发表在国际学术期刊《Neurobiology of Disease》（5-Year IF：5.560）上。该研究工作得到国家973计划和国家自然科学基金等基金赞助，由研究生刘祥华等完成。

TrkB受体胞内运输对其下游信号通路激活、神经元存活等生物学效应发挥着重要的调控作用。已有文献报导，AD中beta-amyloid（Aβ）积聚会导致TrkB受体的逆轴突运输受损。但是AD中TrkB受体的其它胞内运输是否受影响目前还不清楚？本研究结合分子细胞生物学及动物行为学的相关技术，在AD的细胞和小鼠模型研究中发现：在AD中活性异常升高的糖原合成酶激酶3-β（GSK3β）可以通过磷酸化dynamin1（Dyn1），抑制神经元内BDNF诱导的TrkB受体内吞，并进一步损伤BDNF-TrkB下游Akt信号的激活。而采用特异性的Dyn1肽段（TAT-Dyn1-SpS）可以有效地阻止GSK3β对Dyn1的磷酸化，挽救受损的TrkB内吞以及下游Akt信号激活。已有文献报导，BDNF处理可以对Aβ诱导的神经元凋亡起保护作用，并改善老年猴子的学习记忆能力，这提示BDNF可以作为治疗AD的一个潜在分子。然而，也有文献报导在Aβ刺激情况下，BDNF的生物学作用是受损的，这提示BDNF对AD的保护作用并没有实现最大化。通过TUNEL实验我们发现TAT-Dyn1-SpS可以增强BDNF对Aβ诱导神经元凋亡的保护作用。进一步通过新奇事物认知和水迷宫测试在体实验研究，发现TAT-Dyn1-SpS可以促进BDNF对AD小鼠学习记忆能力的改善作用。此项研究首次报导TrkB受体内吞在AD中受损，通过给予TAT-Dyn1-SpS可以挽救受损的TrkB内吞和下游Akt信号激活，并增强BDNF对AD小鼠学习记忆的改善作用。以上结果提示TAT-Dyn1-SpS和BDNF联合应用可以作为AD治疗的一个潜在手段。

在AD中，活性异常升高的GSK3β磷酸化Dyn1第774位丝氨酸，导致TrkB受体内吞及其下游Akt信号激活受损；利用多肽TAT-Dyn1-SpS可以特异性阻止GSK3β对Dyn1的磷酸化，挽救受损的TrkB内吞及下游Akt信号激活，最终增强BDNF对AD小鼠学习记忆能力的改善。